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Investigadores del ICO-IDIBGI descubren un nuevo mecanismo antienvejecimiento de la metformina

La metformina, un fármaco empleado habitualmente en el tratamiento de la diabetes, podría ser la primera terapia capaz de retrasar la aparición de enfermedades asociadas con el envejecimiento, incluyendo el cáncer. Los investigadores han descubierto que la metformina incrementa los niveles globales de una “etiqueta” epigenética que promueve una configuración del ADN que protege contra los tumores malignos y frena el envejecimiento. Este descubrimiento puede ofrecer nuevas aproximaciones para la prevención de enfermedades crónicas mediante la regulación directa de la maquinaria molecular del envejecimiento.

20/06/2018 09:06
Grup Javier Menéndez

La prestigiosa revista Aging Cell, la número 1 en el campo del envejecimiento, acaba de publicar un estudio donde se demuestra por primera vez que la metformina, un fármaco empleado habitualmente en el tratamiento de la diabetes, es capaz de regular directamente la maquinaria molecular del envejecimiento. El estudio, liderado por Javier A. Menendez, jefe del Grupo de Metabolismo y Cáncer del Programa contra la resistencia terapéutica del cáncer (ProCURE) en el Institut Català d’Oncologia-IDIBGI en Girona, ha contado con la estrecha colaboración de Mind the Byte, empresa especializada en el diseño computacional de fármacos con bases de datos propias, que dispone de más de 1.300.000 compuestos químicos y de más de 9.000 cavidades de proteínas

Los investigadores, combinando tecnologías bioinformáticas basadas en inteligencia artificial y experimentos de validación en células y muestras procedentes de animales y pacientes con cáncer, han demostrado por primera vez que la metformina es capaz de inhibir la demetilasa KDM6/UTX e incrementar los niveles globales de H3K27me3, una “etiqueta” epigenética que promueve una configuración del ADN capaz de proteger contra los tumores malignos y frenar el envejecimiento.

La metformina: un viejo fármaco sin mecanismo de acción

La metformina es un fármaco comercializado desde hace más de 60 años para el tratamiento de la diabetes tipo II. Estudios observacionales han vinculado su uso en pacientes diabéticos con un riesgo más bajo de padecer condiciones médicas crónicas asociadas al envejecimiento, incluyendo las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer.

La metformina actúa suprimiendo la producción de glucosa en el hígado y aumentando la sensibilidad de los receptores celulares de la insulina. También se sabe que mejora la actividad de la enzima AMPK, capaz de simular los efectos de la restricción calórica ─una de las pocas actuaciones demostradas para alargar el periodo de vida saludable y que podría explicar esta capacidad de la metformina para incrementar la longevidad en animales de laboratorio. Sin embargo, a pesar de las numerosas evidencias epidemiológicas y experimentales que sugieren la capacidad de la metformina para retrasar la aparición de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, aún se desconocen en detalle los mecanismos a través de los cuales ejerce sus efectos.

Inteligencia artificial para descubrir nuevas dianas de la metformina

Los efectos protectores de la metformina, responsables de la prolongación del periodo de vida saludable, podrían no estar relacionados únicamente con su conocida actividad antidiabética o metabólica. “El debate actual en la comunidad científica se centra en averiguar si la metformina ejerce sus efectos saludables de manera indirecta o interaccionando directamente con los propios mecanismos moleculares que regulan el envejecimiento. En este escenario, decidimos hacer uso tecnologías bioinformáticas basadas en la inteligencia artificial para descubrir, de manera objetiva y sistemática, nuevas posibles dianas de la metformina” comenta Javier Menendez, director del estudio que ahora publica la revista Aging Cell.

El uso de las herramientas de software computacional, propiedad de la compañía Mind the Byte, permitió el descubrimiento de 41 nuevas posibles dianas de la metformina. “Los resultados de este estudio demuestran la utilidad de las herramientas computacionales para realizar predicciones objetivas y así acortar el tiempo y la inversión necesarios para, por ejemplo, ser capaces de asignar dianas moleculares a fármacos con actividad clínica contrastada, pero huérfanos en su mecanismo de acción, como la metformina”, afirma Melchor Sánchez-Martínez, director científico de Mind the Byte.

La “etiqueta” H3K27m3, un protector epigenético contra el envejecimiento y el cáncer

Una de las características del envejecimiento en las células humanas es la reducción en los niveles globales de la trimetilación en lisina 27 de la histona 3 (H3K27me3), una “etiqueta” epigenética que permite que el ADN adquiera una configuración muy compacta en el núcleo de las células que se denomina heterocromatina. La deficiencia en H3K27me3, y las consiguientes alteraciones en la estructura de la heterocromatina, es una causa del envejecimiento celular, tal y como puede observarse en las personas que sufren un envejecimiento prematuro o acelerado, como el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford o el síndrome de Werner.

“Entre las numerosas enzimas modificadoras del epigenoma que fueron predichas como dianas de la metformina en el estudio computacional aparecía KDM6A/UTX, la enzima responsable de “borrar” específicamente la marca H3K27me3 en nuestro genoma y cuya actividad se ve incrementada durante el envejecimiento. Decidimos entonces validar experimentalmente la capacidad de la metformina para bloquear directamente a KDM6A/UTX y de promover la acumulación de H3K27me3 a nivel fisiológico”, indican Menéndez y Sánchez-Martínez. A través de ensayos bioquímicos, del empleo de líneas celulares de individuos con síndromes de envejecimiento acelerado, y del análisis de muestras de tejidos procedentes de animales y de pacientes con cáncer tratados con dosis terapéuticas de metformina, los investigadores fueron capaces de confirmar que la metformina permite bloquear directamente el centro activo de la enzima KDM6A/UTX y de promover la acumulación de la “etiqueta” epigenética H3K27me3 en el ADN de ratones y humanos.

“Estudios recientes con la rata topo desnuda ─un animal que se sabe está protegido contra los tumores malignos y cuyas posibilidades de morir no aumentan a medida que envejece─, han puesto de manifiesto que su epigenoma es extremadamente resistente debido a la acumulación de la “etiqueta” epigenética H3K27me3. Esto plantea la interesante posibilidad que la metformina pueda prevenir la aparición de enfermedades relacionadas con la edad al interferir directamente con la maquinaria molecular del envejecimiento y promover una estructura más estable del epigenoma humano”, comenta Javier Menéndez.

Metformina y envejecimiento: Del laboratorio al ensayo clínico

Recientemente, la metformina ha recabado la atención de los medios de comunicación por la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para la realización de un gran estudio en humanos sobre los efectos del fármaco en la prevención de las enfermedades relacionadas con el proceso de envejecimiento. El ensayo clínico Targeting Aging with Metformin, TAME, (Abordando el envejecimiento con metformina), analizará el efecto preventivo de enfermedades crónicas y sobre la longevidad saludable en una muestra de más de 3.000 personas de entre 70 y 80 años.

“Las implicaciones clínicas y socioeconómicas de un resultado positivo en el estudio TAME puede ser de enorme magnitud. Nuestros resultados demuestran que la metformina favorece la presencia de una “etiqueta” epigenética que promueve una configuración del ADN capaz de proteger nuestras células contra la transformación maligna y de frenar el envejecimiento. El descubrimiento de la actividad epigenética directa de la metformina abre nuevas puertas a las estrategias de prevención de enfermedades crónicas como el cáncer”, concluyen los investigadores.